Эндокринология и исследования диабета

Малая бороздка ДНК как молекулярная мишень для разработки высокоэффективных противотуберкулезных препаратов

Федерико Бруколи

Туберкулез (ТБ) входит в десятку главных убийц во всем мире и остается
основной причиной смерти среди инфекционных заболеваний. Все еще существует
ограниченное количество проверенных мишеней для туберкулеза, и крайне важно определить
новые или перепрофилировать существующие молекулярные мишени для создания новых
противотуберкулезных препаратов для борьбы с пандемией туберкулеза. С этой
целью хорошо охарактеризованная малая бороздка ДНК может быть использована для
разработки высокоэффективных противотуберкулезных зондов с механизмом
действия, т. е. связыванием ДНК, отличным от механизма действия современных противотуберкулезных
препаратов. Агенты, связывающиеся с малой бороздкой ДНК, могут распознавать дискретную
последовательность ДНК, модулировать активность факторов транскрипции и
в конечном итоге вызывать гибель клеток. Библиотеки аналогов дистамицина
и конъюгатов пирролобензодиазепина (ПБД)-C8-полиамида были
синтезированы и проверены на медленнорастущие патогенные штаммы
Mycobacterium tuberculosis H37Rv и Mycobacterium bovis
BCG, а также оценены на ДНК-связывающую активность с использованием
экспериментов по футпринтингу ДНКазы I. Соединения также были протестированы с использованием
in vitro модели Wayne гипоксии-индуцированного покоя при pH
5,8 и 7,3 для воспроизведения сред клеточных и казеозных
гранулем. Конъюгаты PBD обладали значительными противотуберкулезными
свойствами с минимальными значениями ингибирующей концентрации (МИК)
в диапазоне от 0,04 до 5,19 мкг/мл против M. tuberculosis и
M. bovis, хотя и демонстрировали некоторую степень цитотоксичности. H37Rvактивный
пиррол(Py)-пиррол(Py)-тиазол(Thz)-PBD связывался с высокой
аффинностью с дискретными последовательностями (6-8 нуклеиновых оснований) дуплекса ДНК
и демонстрировал ингибирующую активность роста при 5,1 мкг/мл против гипоксических,
нереплицирующихся (NR) культур M. tuberculosis и аэробных клеток при
pH 7,3. Агенты, связывающиеся с малой бороздкой ДНК, являются замечательными химическими
инструментами со значительной противотуберкулезной активностью, которые представляют собой многообещающие
направления против аэробных и NR, спящих M. tuberculosis.