Журнал исследований фармацевтики и доставки лекарств

Влияние циркадного дозирования на хронотолерантность и ритмическую доставку 5-фторурацила (5-Fu) у самок крыс и его значение для терапии рака

Инес Буали1, Ичрак Дриди2,3*, Вафа Гадача1, Соня Заид4, Насер Бугаттас2, Моссадок Бен Аттиа1, Карим Ауам3, Абдельазиз Сули1

Целью настоящей работы является изучение того, меняется ли толерантность к 5-фторурацилу (5-ФУ) в зависимости от циркадного времени дозирования у самок крыс. Влияние времени дозирования на толерантность к 5-ФУ было исследовано на 120 взрослых самках крыс Wistar. Все животные были синхронизированы в цикле свет-темнота (12:12). Потенциально
смертельная доза 5-ФУ была впервые определена как 350 ± 0,92 мг/кг, ее вводили интраперитониально (ip). 5-ФУ был введен в общей сложности 90 самкам крыс, разделенным на шесть циркадных стадий [1, 5, 9, 13, 17 и 21 час после начала света (HALO)]. Были проанализированы три конечные точки токсичности, такие как выживаемость, масса тела и ректальная температура. Дозировка препарата в 21HALO привела к 100% выживаемости по сравнению с дозировкой препарата в 5HALO (0%). Анализ Cosinor выявил значительный циркадный ритм в выживании с акрофазой в 21,81HALO ±0,68 часов (p<0,0002). Наибольшее изменение ректальной температуры и массы тела произошло, когда 5-FU вводили в 5 HALO, что привело к потере веса -61,89%, тогда как дозировка препарата в 21HALO привела к увеличению веса на 11,39% (Ø=2 HALO ±1,39 часов, p<0,0033).