Журнал клинической и экспериментальной онкологии

Синергизм противоракового агента, производного антрацена, бисантрена с аналогами нуклеозидов и ингибитором Bcl-2 в клетках острого миелоидного лейкоза

Бениньо С. Вальдес, Дэвид Мюррей, Ян Ли, Ян Лю, Яго Ньето, Удай Попат и Борхе С. Андерссон

Бисантрен — производное антрацена с противоопухолевой активностью. В отличие от антрациклинов, он практически не имеет клинической кардиотоксичности. Мы предположили, что его сочетание с аналогами нуклеозидов и ингибитором BCL-2 ABT199 обеспечит улучшенную цитотоксичность в культурах клеток ОМЛ. Клетки подвергались воздействию лекарств в течение 48 часов и анализировались с помощью анализа МТТ на пролиферацию клеток, анализа аннексина V на апоптоз, вестерн-блоттинга на изменения в статусе уровней белка и модификаций и проточной цитометрии на изменения в активных формах кислорода (ROS) и митохондриальном мембранном потенциале (MMP). Воздействие на клетки OCI-AML3 и MOLM14 бисантрена + аналога(ов) нуклеозидов (цитарабин, кладрибин, флударабин/Flu или клофарабин/Clo) + ABT199 привело к повышению цитотоксичности, апоптоза и синергизма с индексами комбинации <1. Повышение уровней расщепленного PARP1 и каспазы 3, ферментативной активности каспазы 3, фрагментации ДНК и ROS, а также снижение MMP при использовании комбинаций из трех или четырех препаратов, все это предполагает активацию внутреннего апоптоза. Аналогичное усиление активации апоптоза наблюдалось в клетках, полученных от пациентов с лейкемией, которые подвергались воздействию (бисантрена + Flu + Clo + ABT199). Воздействие на линии клеток ОМЛ аналогов нуклеозидов до добавления бисантрена оказывало более высокий уровень цитотоксичности, чем при использовании обратной последовательности. Эти результаты дают обоснование для клинических испытаний с использованием этих комбинаций препаратов для традиционной (ре-)индукционной терапии или как части предтрансплантационной программы, ведущей к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с высоким риском ОМЛ. Они также подчеркивают важность учета последовательности цитотоксических агентов при разработке комбинированных схем для лечения острого лейкоза.