Журнал клинической и экспериментальной онкологии

Прогностическая модель рака толстой кишки II/III стадии, созданная с использованием подтипов экспрессии генов и статуса мутации KRAS

Кенго Гото#, Эйдзи Синто#, Юитиро Ёсида*, Хидеки Уэно, Ёсики Кадзивара, Масато Ямадера, Кен Нагата, Хитоши Цуда, Дзюнджи Ямамото и Кадзуо Хасэ

Цели: Подтипы рака, классифицированные в соответствии с данными ДНК-микрочипов, предсказывают прогноз с высокой точностью. Здесь мы построили новую классификацию подтипов рака толстой кишки (CC), основанную только на генах с известными биологическими функциями, с целью создания новой прогностической модели для клинического использования.

Методы: Мы провели анализ корреляции экспрессии, используя данные для 73 первичных случаев CC в общедоступном наборе данных (обучающий набор), сосредоточившись на генах, расположенных на длинных плечах хромосом 18 и 20, и генах, связанных со стромой. Мы определили представительство каждого гена в модулях с тесно коррелированными уровнями экспрессии в одном и том же модуле. Мутации в KRAS, BRAF и TP53 оценивали с помощью прямого секвенирования. Микросателлитную нестабильность (MSI) анализировали с помощью референсной панели Bethesda.

Результаты: Мы построили дискриминантную модель с целью классификации CC на три подтипа («стромальный», «хромосомная нестабильность [CIN]-подобный», «MSI-подобный») на основе уровней экспрессии 55 генов обучающего набора. Когда мы применили этот предиктор к данным микрочипов от других пациентов с раком толстой кишки стадии II/III (n=258, тестовый набор), мы обнаружили значительную разницу в безрецидивной выживаемости между стромальным подтипом и другими подтипами (p=1,25e-03). Соответственно, мы создали интегрированную прогностическую модель для классификации пациентов на группы высокого и низкого риска в соответствии с уровнями экспрессии 55 генов и мутациями KRAS (p=1,56e-06). Анализ независимых образцов от пациентов с раком толстой кишки стадии II/III, перенесших радикальную резекцию (n=59, проверочный набор), подтвердил прогностическую ценность нашей модели (p=4,75e-02).

Заключение: Модель позволила создать биологически дискриминационный классификатор, связывающий статус MSI с риском рецидива, который может быть клинически применим для отбора пациентов с раком молочной железы II/III стадии для адъювантной терапии.