Журнал биохимии и физиологии

Печеночный PPAR? защищает от НАЖБП

Уолтер Вали

Печень является ключевым органом метаболического гомеостаза с функциями, которые колеблются в ответ на прием пищи. Под контролем PPARα у мыши гены, необходимые для катаболизма липидов, транскрибируются до рождения, так что печень новорожденного имеет быструю способность извлекать энергию из молока при сосании. Механизм включает ось фетальный глюкокортикоидный рецептор (GR)-PPARα, в которой GR напрямую регулирует транскрипционную активацию PPARα, связываясь с его промотором. У взрослой мыши делеция PPARα нарушает катаболизм жирных кислот, что приводит к накоплению липидов в печени в доклинических моделях стеатоза. Эти результаты подчеркивают значимость печеночного PPARα как лекарственной мишени для НАЖБП, поскольку они показывают, что PPARα играет центральную роль в клиренсе свободных жирных кислот, высвобождаемых из адипоцитов, основного источника липидов, которые накапливаются при НАЖБП. FGF21 — это гепатокин с полезными метаболическими эффектами, включая контроль предпочтения сахарозы. Он кодируется в Fgf21, уникальном печеночном гене, который транскрипционные факторы PPARα и ChREBP регулируют для контроля потребления сахара. Фактически, ChREBP требуется для экспрессии и секреции печеночного FGF21 в ответ на потребление углеводов. Интересно, что эксперименты с использованием мышей с нокаутом PPARα, специфичным для гепатоцитов, выявили физиологическую роль PPARα в контексте нагрузки глюкозой, поскольку ChREBP не способен индуцировать Fgf21 в отсутствие печеночного PPARα. Эти наблюдения предполагают, что глюкозоопосредованный ответ FGF21 зависит как от ChREBP, так и от PPARα. В целом, эти результаты подчеркивают значимость печеночного PPARα как лекарственной мишени для НАЖБП, поскольку они показывают, что PPARα играет центральную роль в клиренсе свободных жирных кислот, высвобождаемых из адипоцитов, основного источника липидов, которые накапливаются при НАЖБП. Кроме того, они подразумевают, что лекарственное воздействие на PPARα может оказывать часть своего благотворного воздействия на метаболический гомеостаз, поддерживая петлю, индуцированную ChREBP, контролирующую предпочтение сладкого через FGF21.